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　　滴制法制丸最早始于1933年丹麥藥廠制備的維生素A、D丸，我國(guó)滴丸劑的研究于20世紀(jì)50年代初露端倪，在1956年曾有用聚乙二醇4000為基質(zhì)，以植物油為冷卻劑制備苯巴比妥鈉滴丸的報(bào)道。然而，1968年我國(guó)蕓香油滴丸的試制成功揭開中藥滴丸劑生產(chǎn)的序幕，之后1977年版《中國(guó)藥典》第一次收載滴丸劑型。
滴丸劑是采用滴制方法而制備的丸劑，即將固體或液體藥物溶解、混懸或熔化在基質(zhì)中，然后滴入到與藥物基質(zhì)不相混溶的液體冷卻劑中，經(jīng)收縮冷凝成球形的丸劑。同傳統(tǒng)中藥的“丸散膏丹”劑型相比，滴丸具有藥品的化學(xué)成分清楚的特點(diǎn)，是易于為國(guó)際市場(chǎng)接受的中藥劑型。本文從滴丸劑品種特點(diǎn)、工藝和制備出發(fā)，筒述了滴丸劑生產(chǎn)的要求，也敘述了聊城萬合工業(yè)制造有限公司與天津市弗蘭德醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司、山東科技大學(xué)合作研制DWJ-A型滴丸機(jī)的原理和特點(diǎn)，目的是推動(dòng)國(guó)內(nèi)滴丸劑生產(chǎn)繁榮，也使中國(guó)特有的中藥能走出國(guó)門。

1滴丸劑的品種和特點(diǎn)

　　我國(guó)最早生產(chǎn)的中藥滴丸劑是治療慢性氣管哮喘病的薈香油滴丸。從目前已報(bào)道的中藥滴丸劑來看，有治療哮喘性支氣管炎的蕓香油滴丸；治療無黃疸型及遷性、慢性肝炎的五味子滴丸；復(fù)方丹參滴丸等20多個(gè)品種，正在研究待批或進(jìn)入臨床的滴丸劑新品種已達(dá)100多個(gè)。然而，滴丸劑的種類繁多，既有中藥、復(fù)合又有西藥，其特點(diǎn)不同，制備方法也略有不同，下面對(duì)滴丸劑的品種和特點(diǎn)作一簡(jiǎn)述。
1.1速效高效滴丸
　　速效高效滴丸是利用固體分散體的技術(shù)進(jìn)行制備。當(dāng)藥品基質(zhì)溶解時(shí)，體內(nèi)藥物以微細(xì)結(jié)晶、 無定形微粒或分子形式釋出，故速效高效滴丸具有溶解快、吸收快、作用快、生物利用度高等特點(diǎn)。
1.2緩釋控釋滴丸
　　緩釋滴丸能使滴丸藥物在體內(nèi)較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)緩慢溶出，而達(dá)長(zhǎng)效效果；控釋滴丸則能使藥物在滴丸中以恒定速度溶出，其作用可達(dá)數(shù)日以上，如氯霉素控釋滴丸。
1.3溶液滴丸
　　眾所周知，片劑制備所用的潤(rùn)滑劑、崩解劑大多為不溶性水，所以通常不能用片劑來配置澄明要求的溶液。然而，溶液滴丸則可用水溶性基質(zhì)來制備，在水中可崩解為有澄明要求的溶液，如洗比泰滴丸可用于飲水消毒。
1.4栓劑滴丸
　　栓劑滴丸同水溶性栓劑一樣可用聚乙二醇等水溶性基質(zhì)，用于腸道時(shí)由體液溶解而產(chǎn)生作用。
1.5　硬膠囊滴丸
　　在硬膠囊中裝入不同溶出度的滴丸，可以組成所需的溶出度的緩釋小丸膠囊，如聯(lián)苯雙脂的硬膠囊滴丸。
1.6　包衣滴丸
　　包衣滴丸同片劑、丸劑一樣需要包糖衣、薄膜衣，如聯(lián)苯雙脂滴丸。
1.7　脂質(zhì)體滴丸
　　脂質(zhì)體為混懸液體，用聚乙二醇制成固體劑型，脂質(zhì)體滴丸是將脂質(zhì)體在不斷攪拌下加入熔融的聚乙二醇4000中形成混懸液，傾倒于模型中冷凝成型。
1.8　腸溶衣滴丸
　　腸溶衣滴丸則利用在胃中不溶解物質(zhì)作基質(zhì)，如酒銻鉀滴丸是用明膠溶液作基質(zhì)成丸后，用甲醛處理，而使明膠的氨基在胃液中不溶解，而在腸中溶解。
1.9 　干壓包衣滴丸
　　干壓包衣滴丸以滴丸為中心，壓上其他藥物組成的包衣層，融合了滴丸和包衣兩種劑型的優(yōu)點(diǎn)，如鎮(zhèn)咳祛痰的咳必清氯化鉀干壓包衣片，前者為滴丸，后者為包衣層。

2中藥滴丸劑成型工藝常用試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法及評(píng)價(jià)指標(biāo)

　　雖然，滴丸劑既有西藥又有中藥，但中藥滴丸劑是當(dāng)今滴丸劑生產(chǎn)的主流，故本文在滴丸成型工藝常用試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法及評(píng)價(jià)指標(biāo)方面以中藥為主。
2.1中藥滴丸成型工藝常用試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法
　　滴丸成型工藝受到許多因素的影響，其主要受基質(zhì)、冷卻劑、藥物、滴制過程4個(gè)大方面的影響。滴制過程常采用正交試驗(yàn)法、均勻設(shè)計(jì)法或單因素考察法來選擇最佳工藝條件。以下舉列說明：
2.1.１如正交試驗(yàn)優(yōu)選益心酮的滴丸制備工藝中，選四因素三水平的正交試驗(yàn)。因素為基質(zhì)的配比（PEG4000和PEG6000的比例）、冷卻劑的溫度、藥液的溫度、滴速，指標(biāo)選丸重變異系數(shù)、溶散時(shí)限、外觀指標(biāo)，并用直觀分析方法和方差分析法得出最佳工藝條件。
2.1.2均勻設(shè)計(jì)試驗(yàn)法也常用，如均勻設(shè)計(jì)法優(yōu)選咽立爽滴丸的制備工藝，均勻設(shè)計(jì)法優(yōu)選米槁心樂滴丸的制備工藝等。
2.1.3采用單因素考察法來確定中藥滴丸的制備工藝也是比較普遍的，如用不同的基質(zhì)和冷卻劑對(duì)舒心滴丸成形的考察。
　　在這些工藝研究中，基質(zhì)的選擇及比例、滴溫、滴速、冷卻劑的溫度為最重要的因素，常作為考察的重點(diǎn)。其他條件如冷卻劑的溫度、滴徑等也需要確定其最佳條條件。據(jù)統(tǒng)計(jì)，基質(zhì)最為常用的是PEG4000、PEG6000，根據(jù)藥物性質(zhì)的不同選擇合適的配比。藥物的加入方式及配比對(duì)滴丸的成形影響也很大，如藥物是以粉末的方式還是以稠膏的方式加入基質(zhì)中混合得更好呢？如舒心滴丸的成型工藝就考察了此項(xiàng)。
　　藥物與基質(zhì)的比例很關(guān)鍵，一般情況下，如果藥物占的比例較大則不易成型，滴出的丸不圓整；基質(zhì)占的比例大則丸的圓整度較好，但基質(zhì)的比例太大服藥量就大，所以就要選擇合適的比例。
2.2中藥滴丸成形工藝常用的評(píng)價(jià)指標(biāo)
　　中藥滴丸成形工藝常用的評(píng)價(jià)指標(biāo)有：丸重差異、溶散時(shí)限、圓整度、硬度、拖尾、外觀質(zhì)量、成型情況、沉降情況、耐熱性、流動(dòng)性及滴丸成型率等。

3滴丸劑的裝備

3.1滴丸劑裝備的現(xiàn)狀
　　滴丸劑的裝備在國(guó)內(nèi)起步較晚，尚處于初級(jí)發(fā)展階段，且配套水平較低。基于國(guó)外尚無滴丸生產(chǎn)設(shè)備廠家，故國(guó)內(nèi)不能走仿制改進(jìn)的捷徑。目前，國(guó)內(nèi)只有10家左右滴丸生產(chǎn)設(shè)備研制和　生產(chǎn)廠家，只有少數(shù)幾家研制生產(chǎn)的產(chǎn)業(yè)化滴丸機(jī)，其自動(dòng)化程度較高能適應(yīng)滴丸劑的規(guī)模生產(chǎn)。近期，聊城萬合工業(yè)制造有限公司與天津市弗蘭德醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司、山東科技大學(xué)合作研發(fā)了一套獨(dú)特的滴丸劑制備工藝和成熟的生產(chǎn)設(shè)備，在制備工藝和配套設(shè)備上進(jìn)行了大膽探索，采用一系列創(chuàng)新技術(shù)和獨(dú)特工藝，其研制的成功標(biāo)志著我國(guó)滴丸劑生產(chǎn)走更加成熟。
3.2DWJ-A型滴丸機(jī)的基本原理
　　DWJ-A型全自動(dòng)滴丸機(jī)的基本工作原理是將中或西藥原料與適當(dāng)融溶的基質(zhì)混合、分散體后，物料從滴頭快速、連續(xù)地滴入冷凝介質(zhì)中，液滴在冷卻過程中受表面張力和內(nèi)應(yīng)力的作用形成圓整、均勻的滴丸。具體工作原理如下：將中或西藥原料與基質(zhì)放入調(diào)料罐的料桶內(nèi)，通過加熱、攪拌制成滴丸的混合藥液藥液，經(jīng)送料管道輸送到滴罐到滴頭。當(dāng)溫度滿足設(shè)定值后，機(jī)器打開滴嘴，藥液由滴嘴小孔流出，在端口形成液滴后，滴入下面冷卻缸內(nèi)石蠟油（冷卻劑）中，藥滴在表面張力作用下成型（圓球狀）。石蠟油在冷卻磁力泵的作用下形成從冷卻缸內(nèi)的上部向下部的流動(dòng)，滴丸隨著石蠟油從螺旋冷卻管下端向上端流動(dòng)，并在流動(dòng)中降溫定型，最后在螺旋冷卻管的上端出口落到分離機(jī)構(gòu)上，滴丸被傳送帶送出分離箱。石蠟油落到分離箱的上部的過濾裝置，經(jīng)過濾裝置處理后流回分離箱。
　　其中制冷系統(tǒng)的蒸發(fā)器用來冷卻石蠟油，冷卻磁力泵用來使石蠟油形成循環(huán)流動(dòng)，其流動(dòng)回路是從分離箱底部通過冷卻磁力泵的推動(dòng)，再經(jīng)閥進(jìn)入冷卻缸的中部的回油孔進(jìn)入冷卻缸，然后靠液位差的作用向下流動(dòng)進(jìn)入螺旋冷卻管的下端，經(jīng)過螺旋冷卻管，最后從螺旋冷卻管上端口流出進(jìn)入分離箱，完成一個(gè)循環(huán)。冷卻缸上部的石蠟油在其周圍加熱器的作用下溫度上升，由于下面的石蠟油的溫度較低，故形成了從上至下的漸變的溫度梯度。從而保證在恒定溫度、恒定壓力的環(huán)境下完成藥液的滴出，滴出后的液滴在恒定降溫梯度中凝固成固態(tài)滴丸。如圖1所示。

圖1滴丸機(jī)基本工作原理簡(jiǎn)圖

1-輸送管道 2-攪拌電機(jī) 3-調(diào)料罐 4-加熱層 5-保溫層6-冷卻缸
7-滴罐 8-滴頭 9-螺旋冷卻管　10-分離機(jī)構(gòu) 11-分離箱 12-壓縮機(jī) 13-冷卻磁力泵

3.3DWJ-A型滴丸機(jī)的特點(diǎn)
　　DWJ-A型自動(dòng)化滴丸機(jī)系統(tǒng)包括滴丸、甩油、擦丸、選丸、干燥等設(shè)備， 其可實(shí)現(xiàn)實(shí)心滴丸的自動(dòng)化連續(xù)生產(chǎn)。 其主要特點(diǎn)：
（1）采用PLC和人機(jī)界面控制，操作方便、直觀；
（2）滴罐液面采用自動(dòng)控制，保證液面的穩(wěn)定；
（3）液位控制傳感器不接觸藥液，無須清洗，控制精度高；
（4）滴罐能手動(dòng)或自動(dòng)升降；
（5）滴罐內(nèi)設(shè)有滴頭疏通裝置；
（6）氣動(dòng)開關(guān)裝置可以方便地控制滴制的開始和停止；
（7）滴盤下裝有接料盤，在滴制準(zhǔn)備階段需要調(diào)整時(shí)，防止藥液滴入冷卻缸而產(chǎn)生不合格丸；
（8）冷卻缸采用梯度式加熱和冷卻技術(shù)，冷卻選用進(jìn)口制冷設(shè)備，可以方便地對(duì)冷卻缸上下部分的循環(huán)液溫度進(jìn)行調(diào)整，保證滴丸成形質(zhì)量；
（9）循環(huán)系統(tǒng)中采用了硅膠過濾裝置，吸收循環(huán)液中的水分，使得滴丸成形質(zhì)量更好；
（10）電磁閥采用進(jìn)口電動(dòng)執(zhí)行閥，動(dòng)作迅速準(zhǔn)確。調(diào)料罐可采用氣動(dòng)加壓自動(dòng)供料，供料容積50升，可滿足長(zhǎng)時(shí)間連續(xù)生產(chǎn)。
（11）罐內(nèi)裝有清洗球，可實(shí)現(xiàn)在位清洗（CIP）。
　　另外，后處理設(shè)備包括：甩油機(jī)、擦丸機(jī)、選丸機(jī)和干燥機(jī)。

4小結(jié)

　　聊城萬合工業(yè)制造有限公司與天津市弗蘭德醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司、山東科技大學(xué)緊密合作掌握了獨(dú)特的滴丸劑制備工藝和成熟的生產(chǎn)設(shè)備技術(shù)，技術(shù)雄厚，在制備工藝和配套設(shè)備上進(jìn)行了大膽探索，采用一系列創(chuàng)新技術(shù)和獨(dú)特工藝，并研制成功了適用性強(qiáng)、自動(dòng)化程度高、符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的滴丸機(jī)成套設(shè)備，成功地解決了制備滴丸劑的一系列難題。聊城萬合工業(yè)制造有限公司針對(duì)不同的用戶需求，開發(fā)出專業(yè)化系列滴丸機(jī)：小型試驗(yàn)機(jī)DWJ-AX型滴丸機(jī)、中型機(jī)DWJ-A型自動(dòng)化滴丸機(jī)、大型機(jī)DWJ-AD型全自動(dòng)滴丸機(jī)，可適應(yīng)各種生產(chǎn)規(guī)模、各種用途的用戶。
　　天津市弗蘭德醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司使用DWJ-A型自動(dòng)化滴丸機(jī)用于滴丸劑產(chǎn)品的開發(fā)和生產(chǎn)，能快速確定滴丸工藝參數(shù)，具有自動(dòng)化程度高、產(chǎn)品質(zhì)量高、物料損失小等優(yōu)點(diǎn)，是較好的滴丸生產(chǎn)設(shè)備。

注：本文發(fā)表在《中國(guó)制藥裝備》雜志總第88期，2005/4